El succinato de vitamina E controla el crecimiento tumoral y mejora los efectos de la inmunoterapia

Los niveles elevados de masa grasa y proteína asociada a la obesidad (FTO) se han relacionado con un mayor crecimiento tumoral y resistencia a la inmunoterapia. En un estudio publicado recientemente, los investigadores identificaron al succinato de vitamina E (VES) como un agente eficaz para controlar el crecimiento tumoral al promover la degradación de FTO.

La epigenética y la epitranscriptómica desempeñan un papel crucial en la modificación de la expresión génica sin alterar la secuencia génica. La N6-metiladenosina (m6A) es uno de esos mecanismos, en el que se añaden grupos metilo a la posición N6 de la adenosina en el ARN. La adición de estos grupos metilo mejora la estabilidad del ARN; sin embargo, su eliminación por enzimas como FTO puede promover el desarrollo de tumores.

La FTO fue la primera desmetilasa m6A identificada y se ha demostrado que se regula positivamente en varios tipos de cáncer. Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Yu-Ying He, profesor de Medicina en la Sección de Dermatología de la Universidad de Chicago, realizó un estudio para identificar candidatos capaces de degradar la FTO.

El FTO atrajo la atención en el campo de la obesidad incluso antes de que se comprendiera plenamente su papel en la modificación del ARN.

“En nuestros estudios anteriores publicados en 2019 , observamos niveles elevados de FTO en el melanoma, un tipo de cáncer de piel. Identificamos factores ambientales como la radiación ultravioleta y la exposición al arsénico que elevan los niveles de FTO, lo que conduce a una reducción de las modificaciones del ARN en el melanoma y otros tipos de cáncer”, afirma Yu-Ying He, uno de los autores de la investigación.

Si bien se han identificado varios inhibidores de FTO de moléculas pequeñas, su utilidad clínica fue limitada debido a sus perfiles de toxicidad desconocidos o indeseables.

Succinato de vitamina E

El equipo analizó múltiples compuestos y descubrió que el succinato de vitamina E es un posible degradador de FTO. "A diferencia de otros inhibidores pequeños, el succinato de vitamina E tiene un perfil de seguridad bien caracterizado y se utiliza ampliamente como suplemento dietético", aseguran.

Mediante el uso de herramientas de acoplamiento molecular, los investigadores confirmaron que el VES se une de manera efectiva al FTO, lo que conduce a su degradación, mientras que otras vitaminas o derivados de la vitamina E no mostraron el mismo efecto. Dado que la degradación de la mayoría de las proteínas está mediada por las ligasas de ubiquitina E3, el equipo investigó más e identificó a DTX2 como la ligasa de ubiquitina E3 involucrada en la degradación del FTO mediada por el VES.

Asimismo, indican que “el succinato de vitamina E consta de dos partes: el succinato, que se une al FTO, y la vitamina E, que se une a DTX2, la ligasa E3. Esta doble interacción une a DTX2 y FTO, lo que facilita la degradación de FTO y actúa esencialmente como un pegamento molecular”.

Para explorar cómo VES suprime la tumorigénesis y mejora la sensibilidad del tumor a la inmunoterapia, los investigadores realizaron experimentos que finalmente demostraron que VES mejora la citotoxicidad mediada por células T a través de la supresión de FTO intrínseca al tumor.

Por todo ello, consideran que “como suplemento dietético ampliamente utilizado con un perfil de seguridad conocido, el succinato de vitamina E tiene potencial como estrategia terapéutica para los cánceres resistentes a la inmunoterapia y caracterizados por altos niveles de FTO”.