Españoles abordan el papel controvertido de los productos de glicación dietarios sobre el riesgo de cáncer
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, con un estimado de 19,3 millones de casos nuevos y 10 millones de muertes en todo el mundo en 2020. El aumento de la incidencia se debe tanto a factores no modificables, como la edad, el sexo y la susceptibilidad genética, como a factores modificables, que están relacionados con el estilo de vida.
A diferencia de los factores no modificables, los factores modificables se pueden controlar para reducir el riesgo de cáncer. Estos incluyen hábitos nocivos como el tabaquismo, estilos de vida sedentarios con poca o ninguna actividad física y el consumo de alimentos procesados con alta densidad energética y bajo valor nutricional, que contribuyen al desarrollo de enfermedades como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades cardíacas y el cáncer, entre otras enfermedades crónicas.
El cáncer de mama (CM) es la principal causa de incidencia de cáncer a nivel mundial, representando casi el 30% de todos los cánceres diagnosticados en mujeres en la Unión Europea. Aunque la predisposición genética juega un papel importante, hasta una cuarta parte de los casos de cáncer de mama se pueden prevenir mejorando factores modificables.
Los productos finales de glicación avanzada y su vínculo con el cáncer
Un grupo de compuestos que pueden ser carcinógenos son los productos finales de la glicación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés). Los AGE son metabolitos reactivos formados endógenamente como resultado de varias vías metabólicas, aunque también se ingieren con los alimentos. Estos compuestos son abundantes en alimentos altamente procesados, azucarados, grasos o cocinados a alta temperatura y se forman por reacciones no enzimáticas irreversibles entre azúcares, proteínas y lípidos.
La evidencia sugiere que los AGE pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer a través de sus propiedades proinflamatorias y prooxidantes mediante la estimulación del receptor para productos finales de la glicación avanzada (RAGE, según sus siglas en inglés). Por lo tanto, los AGE se unen a los RAGE y activan vías proinflamatorias que a su vez aumentan la transcripción de IL-6, TNF-α y CCL2, creando un microambiente inflamatorio crónico que favorece la proliferación de células tumorales. Además, este proceso genera especies reactivas de oxígeno (ROS) causando daño al ADN, oxidación de lípidos y proteínas y promoviendo la mutagénesis.
En los alimentos, existen varios tipos de AGE dietéticos (dAGES, por sus siglas en inglés) entre los que destacan la N-ε-[carboximetil]-L-lisina (CML), la N-ε-(carboxietil)-L-lisina (CEL), la pentosidina y la N-δ-[5-hidro-5-metil-4-imidazolon-2-il]-ornitina (MG-H1). Se encuentran principalmente en alimentos como la carne y las proteínas de origen animal, los lácteos, los embutidos, los alimentos fritos y la bollería.
Estas AGE dietéticas, además de su potencial prooxidativo a través de las vías descritas anteriormente, pueden promover la resistencia a la insulina y aumentar la rigidez del tejido mediante la formación de enlaces cruzados con el colágeno y otros componentes de la matriz, lo que potencialmente promueve el desarrollo de diversas enfermedades, incluido el cáncer.
Una revisión previa no reveló asociación entre la ingesta de dAGEs y el riesgo general de cáncer. En sus análisis de sensibilidad, tampoco encontraron asociación para el cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de colon y cáncer de recto.
Por lo tanto, para abordar esta controversia, los investigadores Carlos Pascual-Morena, Miriam Garrido-Miguel, Maribel Lucerón-Lucas-Torres, Eva Rodríguez-Gutiérrez, Carlos Berlanga-Macías y Silvana Patiño-Cardona, del Centro de Investigaciones Sociales y Sanitarias de la Universidad de Castilla, junto con Irene Martínez-García y Jaime Fernández-Bravo-Rodrigo, del Grupo de Investigación CarVasCare de la Facultad de Enfermería de Cuenca de dicha universidad, se propusieron como objetivo estimar y evaluar la asociación entre dAGEs y el riesgo general y/o la mortalidad por cáncer, según su localización.
El impacto del consumo de productos de glicación provenientes de la dieta en el riesgo de cáncer
Luego de evaluar la bibliografía disponible, los resultados mostraron que una ingesta elevada de dAGEs se asoció con un riesgo ligeramente menor (1 % menos) de cáncer; sin embargo, tendió a aumentar el riesgo de cáncer de mama. “No obstante, la ingesta de dAGEs puede influir en el riesgo de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama invasivo, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de recto y el cáncer de estómago”, aclaran los autores.
A pesar de la significancia estadística, mencionan que “una reducción global del 1% puede no ser clínicamente significativa”. En primer lugar, el 1% podría no ser válido debido a posibles factores de confusión o covariables no tomados en cuenta por los autores, lo que podría alterar ligeramente las estimaciones obtenidas (p. ej., etnia, genética, etc.). Por otro lado, es posible que no se incluyeran todos los casos de cáncer en las estimaciones, lo que también podría afectar las estimaciones finales. De esta manera, sugieren que “esta reducción del 1% justifica una mayor investigación ya que es probable que esta estimación esté sesgada por el resultado de un solo estudio”.
La falta de asociación, o incluso la reducción del riesgo general de cáncer, puede explicarse parcialmente por varios mecanismos. Teóricamente, los AGE aumentan el estrés oxidativo y regulan positivamente ciertos factores de transcripción procarcinogénicos (NFkB y STAT3) y otras vías de señalización como la vía MAPK uniéndose al receptor de AGE (RAGE) para formar el complejo AGE-RAGE, lo que aumentaría el riesgo de cáncer. Sin embargo, los AGE también pueden unirse a otros receptores, como AGER1, que se encuentra en la mayoría de las células y tejidos, incluidos los macrófagos, las células mononucleares y las células mesangiales, lo que acelera la eliminación de los AGE. De manera similar, AGER1 inhibe AGE-RAGE y su señalización y reduce el estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias.
Efectos según la localización
En el caso del cáncer de mama, una ingesta elevada de productos finales de glicación avanzada dietéticos (dAGE) no se asoció a un riesgo global; sin embargo, se observó un mayor riesgo de cáncer de mama en estudios de subgrupos. Por lo tanto, algunos estudios han demostrado una asociación dependiente entre dAGE y cáncer de mama según los receptores hormonales ER y PR, mientras que otros no.
Estudios de otros sitios tumorales han mostrado asociaciones diferentes y a veces contradictorias. Por ejemplo, la ingesta alta de dAGEs se asoció con un aumento del 3% en el riesgo de cáncer de próstata. “Con la evidencia disponible, no está claro si este aumento del riesgo es clínicamente significativo, por lo que se necesitan más estudios para realizar estimaciones más precisas. Sin embargo, este posible factor de riesgo es consistente con los hallazgos de experimentos preclínicos y varios mecanismos fisiopatológicos”, aclara el nuevo estudio.
Curiosamente, los investigadores hallaron una asociación inversa del consumo de dAGEs con el cáncer de pulmón y de ovario, con un riesgo del 5 % menor en cada caso, con el cáncer de estómago, con un riesgo del 9 % menor, y con el cáncer de recto, con un riesgo del 17 % menos.
A pesar de ellos, destacan que “estas estimaciones deben considerarse con cautela” por varias razones: en primer lugar, debido al pequeño número de estudios incluidos; en segundo lugar, porque algunos estudios no mostraron asociación o una tendencia no estadísticamente significativa hacia una asociación perjudicial; y, por último, porque no se pueden descartar sesgos no reconocidos.
En resumen, esta revisión sistemática y metaanálisis sugirió que los dAGE no aumentan el riesgo general de cáncer. Sin embargo, su efecto potencial varía según el tipo de tumor, con un mayor riesgo de cáncer de próstata y una posible disminución del riesgo de cáncer de pulmón, ovario, estómago y recto. Con base en la evidencia disponible, los autores concluyen que “debe prevalecer la importancia de una dieta saludable, independientemente del consumo de dAGE”. “Finalmente, el conocimiento del impacto de los AGE en el desarrollo o la prevención del cáncer podría abrir nuevas líneas de investigación para el tratamiento de estas enfermedades”, rematan.
