Un nuevo descubrimiento que involucra al hierro podría ofrecer alivio en las enfermedades inflamatorias intestinales
Nuevos conocimientos científicos básicos sobre la muerte celular programada podrían ofrecer alivio para la enfermedad inflamatoria intestinal (EEI).
Muchas personas con EII, un término general que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, tienen una calidad de vida reducida, marcada por diarrea crónica, dolor y fatiga. Una característica patológica de la EII es la mayor presencia de especies oxidativas reactivas (ROS, según sus siglas en inglés) en las células del tejido intestinal inflamado.
Si bien las ROS son subproductos normales del metabolismo (y tienden a acumularse con el envejecimiento), demasiadas pueden causar daño celular y provocar enfermedades. Esta aparente prueba irrefutable ha llevado a los investigadores a buscar antioxidantes, que pueden neutralizar los ROS, como un posible tratamiento para la EII.
De hecho, los antioxidantes han aliviado con éxito los síntomas de la enfermedad en modelos animales de EII aguda. Sin embargo, los ensayos clínicos de medicamentos que suprimen las ROS en humanos no han tenido éxito.
Esto puede deberse a que "investigaciones más recientes han revelado que demasiados antioxidantes pueden causar lo que llamamos estrés reductivo, que puede causar disfunción y matar células y también bloquear eventos de señalización en las células que son importantes para el funcionamiento normal", mencionan expertos en la temática.
En este contexto, una nieva investigación se propuso construir un mejor modelo animal, uno que pudiera reflejar con mayor precisión la naturaleza crónica de la EII. Además, analizo más de cerca los tipos de especies reactivas de oxígeno asociadas con la EII en las células.
Dos estudiantes de posgrado, Wesley Huang, y Yuezhong “Diana” Zhang, idearon una forma de medir las moléculas de vida corta en modelos de ratones con EII crónica, así como en muestras de pacientes proporcionadas por un colega.
El hierro, un elemento fundamental en la patogenia inflamatoria intestinal
Descubrieron que un tipo específico de ROS asociado con los lípidos estaba presente en las células epiteliales del intestino. Las ROS lipídicas activan un tipo de muerte celular dependiente del hierro, descubierto recientemente llamado ferroptosis.
Como indicio adicional de una conexión entre la ferroptosis y la EII, el equipo, utilizando datos de expresión de ARN del tejido con EII, encontró un subconjunto de genes expresados de manera diferente relacionados con la ferroptosis en el tejido con EII frente al tejido sin EII, en particular, un gen conocido como acsl4 .
Pruebas minuciosas en ratones modelo con EII confirmaron que la enzima ACSL4 sobreexpresada en los fibroblastos, células que forman el tejido conectivo, parecía impulsar la generación de ROS lipídicos y la muerte celular en el revestimiento del colon.
Zhang señala que “los ratones normales no observaron el mismo efecto de la ferroptosis inducida por ROS lipídicos, lo que sugiere que algo más está en juego en el caso de la EII”. Sin embargo, el descubrimiento de esta conexión es un paso hacia mejores objetivos farmacológicos para la enfermedad de Crohn y la colitis.
“Si esta es una característica importante que impulsa la naturaleza inflamatoria de la EII y la agrava, existen maneras de abordarla específicamente. En lugar de atacar todas las especies oxidativas reactivas, podemos inhibir únicamente esta relacionada con la ferroptosis”, subraya el nuevo estudio.
Por ejemplo, un fármaco que inhibe la ferroptosis alivió algunos síntomas en modelos de ratón y ACSL4 podría ser un nuevo objetivo para tratar la EII.
