Explican la relación entre las bacterias intestinales “buenas” y la artritis reumatoide

Después de pasar años rastreando el origen y el patrón de migración de un tipo inusual de célula inmune en ratones, un equipo de investigadores ha demostrado en un nuevo estudio cómo la actividad de los microbios “buenos” en el intestino está relacionada con la artritis reumatoide y, potencialmente, con otras enfermedades autoinmunes.

Para llegar a esta conclusión hay que remontarse al año 2016, cuando un estudio informó, por primera vez, que ciertos microbios intestinales, conocidos como bacterias comensales, que no causan daño y a menudo contribuyen a la salud del huésped, desencadenan la producción y liberación de una célula T de origen intestinal que impulsa enfermedades autoinmunes generalizadas en ratones. Desde entonces, los científicos se han centrado en explicar este giro inesperado en la relación, generalmente armoniosa, entre estos microbios y el organismo.

El intestino es donde comienza la acción, pero el resultado general puede atribuirse a la plasticidad de las células T: su flexibilidad para responder a un entorno cambiante, como el intestino, la barrera protectora de nuestro cuerpo. En este caso, las células T auxiliares reprogramadas adoptan características de un nuevo tipo de célula T auxiliar, conservando algunos de sus rasgos originales, lo que las hace "superpoderosas y potentes y, si se trata de una enfermedad autoinmune, eso es una mala noticia", afirma la autora principal del estudio, Hsin-Jung Joyce Wu.

“Esta es realmente la primera vez que se demuestra que la plasticidad de las células T, que suele ocurrir en el intestino, puede tener un impacto tan drástico fuera del intestino, con un impacto sistémico en las enfermedades autoinmunes”, añade. Ahora bien, estos hallazgos probablemente sean relevantes para los pacientes humanos, afirma la doctora, pues “muchas de las expresiones génicas detectadas en estas células anormales en ratones también existen en las mismas células en personas con artritis reumatoide”.

Bacterias intestinales “buenas” y artritis reumatoide

Se estima que 18 millones de personas en todo el mundo padecen artritis reumatoide (AR), una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación en todo el cuerpo y dolor en las articulaciones. Al igual que otras enfermedades autoinmunes, la AR se produce cuando el sistema inmunitario ataca los tejidos y órganos del cuerpo. Aunque se desconoce la causa exacta, la genética y las exposiciones ambientales, como el tabaquismo y los cambios en las bacterias comensales intestinales o disbiosis, se encuentran entre los factores de riesgo.

La célula T anormal en cuestión se denomina célula T folicular auxiliar 17 (TFH17), lo que significa que funciona como una célula TFH, pero también muestra las características de la célula T auxiliar 17 (TH17). Varios estudios previos han informado que el equivalente humano de este tipo de células se encuentra en la sangre de pacientes con enfermedades autoinmunes y está relacionado con síntomas más graves, pero se sabe poco sobre su origen.

“Estas células han sido un enigma”, explica Wu, ya que se espera que las células TFH convencionales sean inmóviles y residan únicamente en los folículos de células B para ayudar a las células B, otro tipo de célula inmunitaria crucial para el desarrollo de la AR. Sin embargo, a diferencia de las células TFH convencionales, las células TFH17 también poseen la capacidad de desplazamiento de las células T auxiliares 17, que migran rápidamente a los focos de infección donde producen una proteína proinflamatoria llamada IL-17.

Tras el estudio de 2016, llevado a cabo también por el laboratorio de Wu, se descubrió que las células TFH sistémicas, originadas en las placas de Peyer (tejido linfoide del intestino delgado) e inducidas por microbios generalmente inofensivos llamados bacterias filamentosas segmentadas, están enriquecidas con células TFH17.

Más específicamente, los modelos de ratón de mapeo del destino mostraron que las células híbridas derivadas de las células T auxiliares 17 (TH17) en el intestino se transformaron en células T auxiliares foliculares dentro de las placas de Peyer, y que las bacterias filamentosas segmentadas potenciaron el proceso de reprogramación celular.

“La clave es que la plasticidad de las células T solo ocurre en muy pocos lugares, por lo que se ha pasado por alto: el lugar predominante donde se encuentran es la barrera intestinal”, explica la doctora. “Y ese es uno de los pocos lugares del cuerpo donde el entorno puede cambiar de un segundo a otro y, por lo tanto, se produce la inducción de la plasticidad de las células T para adaptarse a los desafíos ambientales en constante evolución”.

Posteriormente, el equipo utilizó el marcado fluorescente de células en el modelo de ratón artrítico para observar el movimiento de las células desde el intestino al resto del cuerpo. “Así supimos que realmente se desplazaban”, comenta Wu. Cabe destacar que estas células también adquieren una mayor capacidad para ayudar a las células B en comparación con las células TFH convencionales. “Eso es lo que las convierte en células TFH ultrapatogénicas en la AR, una enfermedad sistémica, porque son muy móviles y pueden ayudar potencialmente a las células B”, concluye Wu.

Para demostrar el riesgo asociado con estas células TFH anormales derivadas de TH17, los investigadores compararon el desarrollo de artritis reumatoide en modelos de ratón genéticamente susceptibles inyectados únicamente con células TFH convencionales (grupo control) o con células TFH convencionales mezcladas con aproximadamente un 20 % de células TFH derivadas de TH17.

La sustitución de una pequeña cantidad de células convencionales por estas células TFH aberrantes incrementó el engrosamiento del tobillo relacionado con la artritis en ratones 4,8 veces en comparación con los ratones control, un hallazgo que sorprendió a Wu y sus colegas.

Los investigadores del estudio también secuenciaron los perfiles de expresión génica de las células T foliculares auxiliares aberrantes aisladas del intestino de modelos de ratón con artritis reumatoide y descubrieron que compartían varias similitudes con las células TFH circulantes en la sangre de personas con AR, incluyendo la firma intestinal, lo que sugiere que un mecanismo similar también está detrás de la enfermedad humana. 

“Para mí, fue emocionante encontrar esta firma interespecie, lo que sugiere el potencial translacional de esta investigación”, exclama Wu. “Esperamos mejorar la salud y la vida de los pacientes. En el futuro, dado que las células TFH17 se pueden encontrar en otros tipos de pacientes con enfermedades autoinmunes, como el lupus, sería muy útil determinar que estas células TFH anormales son un objetivo potencial no solo para la AR, sino también para otras enfermedades autoinmunes”, puntualiza la investigadora.