¿Cómo evitar que la inflamación crónica se convierta en cáncer?

A veces de forma gradual, a veces en brotes (acompañados de calambres abdominales intensos, diarrea, pérdida de peso, fatiga y un alto nivel de estrés emocional), así es como suelen comenzar las dos enfermedades inflamatorias intestinales crónicas más comunes: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. 

Mientras que la colitis ulcerosa solo afecta el revestimiento interno del intestino grueso, la enfermedad de Crohn puede afectar todo el espesor de la pared intestinal, más comúnmente en el intestino delgado, pero a veces también el estómago y el esófago. La inflamación persistente puede causar daño tisular duradero y aumentar el riesgo de cáncer. Si bien los tratamientos tradicionales buscan suprimir el sistema inmunitario en su conjunto, las terapias más nuevas son más específicas: interrumpen el proceso inflamatorio al bloquear sustancias mensajeras específicas que impulsan la inflamación en el cuerpo.

Las causas exactas de las enfermedades sistémicas graves aún no se comprenden por completo. Además de los factores genéticos, se cree que las influencias ambientales también desempeñan un papel importante en su desarrollo. 

El profesor Ahmed Hegazy lleva varios años estudiando los procesos inflamatorios intestinales y los mecanismos de defensa del sistema inmunitario en el Departamento de Gastroenterología, Infectología y Reumatología de Charité. Junto con su equipo, ha logrado identificar la interacción entre dos sustancias mensajeras del sistema inmunitario como la fuerza impulsora de la inflamación intestinal crónica: la interleucina-22, una proteína que refuerza las células que recubren el interior del intestino y ayuda a mantener la barrera protectora, y la oncostatina M, una molécula señalizadora que desempeña un papel fundamental en la reparación tisular y la diferenciación celular.

Reacción en cadena incontrolada

“En la clínica, atendemos principalmente a pacientes jóvenes que inician su vida profesional. Hasta el momento, solo hemos logrado ralentizar la progresión de la enfermedad y aliviar los síntomas. Sin embargo, no todos los pacientes responden bien a los tratamientos existentes, por lo que se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos”, afirma Hegazy.

En trabajos anteriores, el equipo de investigación examinó en profundidad los efectos de la oncostatina M, una molécula mensajera que promueve la inflamación. Esta proteína, producida por ciertas células inmunitarias, activa otros factores inflamatorios, desencadenando una reacción en cadena que produce una respuesta inmunitaria excesiva. 

"Nos resultó especialmente interesante observar que los pacientes con niveles elevados de oncostatina M no responden a varias terapias comunes", explican. "Esto significa que los niveles de oncostatina M podrían ayudar a predecir el fracaso del tratamiento y servir como biomarcador de una enfermedad más grave. Precisamente en eso centramos nuestros esfuerzos: queríamos comprender mejor esta vía de señalización y encontrar formas de bloquearla con tratamientos dirigidos", agrega. 

El equipo de investigación dedicó cinco años a descubrir cómo el mensajero inmunitario oncostatina M desencadena respuestas inflamatorias. Comenzaron utilizando modelos animales y posteriormente estudiaron muestras de tejido de pacientes para examinar las diferentes etapas de las enfermedades intestinales crónicas. 

La secuenciación unicelular de vanguardia mostró que, en comparación con el tejido sano, un número mucho mayor de tipos celulares inesperados en el intestino inflamado tienen sitios de unión (receptores) para la oncostatina M. Al mismo tiempo, más células inmunitarias comienzan a producir la proteína inflamatoria. 

Curiosamente, la interleucina-22, que normalmente protege el tejido, también aumenta la sensibilidad del revestimiento intestinal a la oncostatina M al aumentar el número de sus receptores. 

“Estos dos mensajeros inmunitarios trabajan juntos y amplifican la inflamación, atrayendo más células inmunitarias al intestino, como un fuego que se alimenta cada vez más y se propaga”. “En nuestros modelos, bloqueamos específicamente los sitios de unión de la oncostatina M y observamos una clara reducción tanto de la inflamación crónica como de los síntomas asociados al cáncer”, resalta el nuevo estudio. 

Terapia dirigida para pacientes de alto riesgo en la vista

Los investigadores encontraron un número particularmente elevado de receptores para la molécula mensajera oncostatina M alrededor de los tumores en muestras de tejido de pacientes con cáncer colorrectal causado por inflamación intestinal crónica, pero no en el tejido sano circundante. Esta observación sugiere que esta vía de señalización podría contribuir al desarrollo del cáncer.

Sin embargo, la inflamación crónica no siempre conduce al cáncer de intestino, y no todos los pacientes se ven afectados de la misma manera. “Las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas son muy complejas y difieren de una persona a otra. Precisamente por eso son tan difíciles de tratar y predecir”, señalan. 

“Gracias al papel de la oncostatina M y a su interacción amplificadora con la interleucina-22, que ya hemos identificado, comprendemos mejor qué impulsa la inflamación crónica en algunos pacientes. Esto abre la puerta al desarrollo y la prueba de un nuevo enfoque terapéutico”.

Los hallazgos experimentales del equipo podrían traducirse pronto en una terapia práctica: al interrumpir específicamente la interacción perjudicial entre los mensajeros inmunitarios interleucina-22 y oncostatina M. 

“Nuestros resultados proporcionan una sólida base científica para el desarrollo de tratamientos dirigidos contra este mecanismo que promueve la inflamación en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, especialmente en pacientes con formas más graves de la enfermedad”, remata Hegazy. 

Ya se está llevando a cabo un ensayo clínico para probar un anticuerpo que bloquea los receptores de la oncostatina M.