¿El azúcar puede alterar los genes de niños con obesidad?

La obesidad y las enfermedades relacionadas han aumentado en las últimas décadas, tanto en adultos como en niños, convirtiéndose en un importante problema de salud pública. Estudios epidemiológicos han demostrado un aumento global considerable en el número de niños afectados por sobrepeso y obesidad. Por ejemplo, la prevalencia de obesidad en niños de 5 a 14 años se ha triplicado en todo el mundo, aumentando del 2.0 % en 1990 al 6.8 % en 2021, y se estima que, para 2050, la prevalencia alcanzará el 15.6 %. Además, se ha reportado que el 18.1 % de los niños entre 5 y 11 años tienen obesidad.  

Entre los principales factores de riesgo, la obesidad está fuertemente asociada con la aparición de resistencia a la insulina (RI), diabetes tipo 2 (DT2), dislipidemia y enfermedad cardiovascular. En cuanto a los factores genéticos, se han identificado varios genes implicados en el metabolismo de los lípidos como posibles contribuyentes al desarrollo de la obesidad y sus complicaciones metabólicas.  

Los ARN largos no codificantes (lncRNA), que son moléculas de ARN con más de 200 nucleótidos de longitud, no codifican proteínas, pero desempeñan importantes funciones reguladoras a nivel transcripcional, postranscripcional y epigenético. Pueden actuar como andamios moleculares, guías, señuelos o señales, influyendo en la expresión génica, la remodelación de la cromatina y el empalme del ARN. Los lncRNA participan en varios procesos biológicos, como la regulación del metabolismo de lípidos y glucosa y las vías inflamatorias, características distintivas de la IR y la obesidad  

El gen 3 expresado maternamente (MEG3), un gen prominente ubicado en el cromosoma 14 en humanos, está sujeto a impronta genómica y se expresa en varios tejidos, incluidas las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) y ha sido implicado en la patogénesis de la obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad, incluidas las enfermedades cardiovasculares y DT2, y su expresión diferencial ofrece un potencial significativo para su uso como un biomarcador y un objetivo terapéutico. La expresión de MEG3 se ha estudiado principalmente en poblaciones adultas y hay evidencia limitada en poblaciones pediátricas en este contexto. 

Además de los factores genéticos, los factores dietéticos también desempeñan un papel clave en el desarrollo de la obesidad y sus complicaciones metabólicas. El consumo elevado de azúcares añadidos se ha asociado con un mayor riesgo de obesidad, RI y dislipidemia, especialmente en niños. Nuevas evidencias sugieren que el consumo excesivo de azúcares añadidos puede alterar el metabolismo lipídico y contribuir a la desregulación de la expresión génica, incluyendo la de los lncRNA, como MEG3.  

Estudios recientes han demostrado que MEG3 modula genes clave involucrados en la lipogénesis, incluyendo ATF4, FTO, SREBP1c, FASN y ACACA, a través de mecanismos que involucran la interacción de microARN y regulación epigenética. Por ejemplo, ATF4 es un factor de transcripción involucrado en respuestas de estrés celular. Aunque no es un gen clásico del metabolismo lipídico, contribuye a la lipogénesis. Mientras tanto, FTO juega un papel en la acumulación de lípidos al mejorar la maduración y translocación nuclear de SREBP1c.  

Todos estos hallazgos sugieren una posible vía reguladora que involucra a MEG3, FTO y ATF4, en la que MEG3 puede modular genes relacionados con el metabolismo lipídico a través de mecanismos epigenéticos o postranscripcionales. Dados esto, la evaluación de la expresión de estos genes en PBMC permite un enfoque mínimamente invasivo para explorar alteraciones moleculares relacionadas con la obesidad y factores dietéticos en niños. En consecuencia, un nuevo estudio tuvo como objetivo evaluar la expresión de MEG3, FTO y ATF4 en PBMC de niños con obesidad y evaluar sus asociaciones con la ingesta de azúcar agregada y la expresión de genes relacionados con la lipogénesis. 

Para ello, se incluyeron 71 niños dentro del rango de edad de 6 a 12 años (28 de peso normal y 43 con obesidad) y se analizaron los parámetros antropométricos y clínicos y el consumo de azúcar agregada en la dieta. Se realizó PCR en tiempo real para evaluar la expresión génica de MEG3, FTO, ATF4, SREBP1, FASN y ACACA en células mononucleares de sangre periférica.  

Alteraciones genéticas relacionadas con la obesidad pediátrica  

El análisis de los resultados muestra una expresión elevada de MEG3 en niños con obesidad. Un hallazgo curioso que reportan los autores es que observaron un patrón de expresión dependiente del sexo: en el grupo de control, las niñas mostraron niveles de expresión más altos que los niños, mientras que, en el grupo de obesidad, los niños tuvieron una expresión de MEG3 más alta que las niñas. Además, los niños con obesidad mostraron una mayor expresión de MEG3 en comparación con los niños sin obesidad.  

“Este cambio específico del sexo en la expresión de MEG3 de las niñas en el grupo de control a los niños en el grupo de obesidad puede reflejar mecanismos reguladores diferenciales influenciados por las hormonas sexuales, el inicio de la pubertad o respuestas inflamatorias distintas en niños y niñas con obesidad”, sugieren.  

Estudios previos incluidos habían informado de una correlación positiva entre MEG3 y genes lipogénicos, como FASN y PPARG, en el tejido adiposo subcutáneo de mujeres con obesidad. En consonancia con estas observaciones, los nuevos datos mostraron que la expresión de MEG3 en PBMC se asoció con la expresión de SREBP1, FASN, ACACA, FTO y ATF4 en niños con obesidad, pero no se encontraron correlaciones significativas con parámetros antropométricos o bioquímicos. 

Al estratificar por sexo, las niñas con obesidad presentaron una menor expresión de ATF4 en comparación con las niñas y los niños con peso normal, mientras que los niños con obesidad mostraron una menor expresión en comparación con los niños con peso normal. De acuerdo con el nuevo trabajo, “este patrón de expresión dependiente del sexo podría sugerir respuestas reguladoras distintas que podrían influir en el metabolismo lipídico de forma diferente en niños y niñas con obesidad”.  

“Curiosamente, en contraste con los datos de adultos, encontramos correlaciones negativas entre la expresión de ATF4 y los niveles de insulina, los valores de HOMA-IR y el IMC en la población pediátrica”. “Por lo tanto, nuestros resultados muestran una tendencia opuesta entre niños y adultos, que puede reflejar diferencias compensatorias o de desarrollo en la regulación de ATF4”, explican los investigadores.  

Esta discrepancia puede indicar que, “en las primeras etapas de la disfunción metabólica, la expresión reducida de ATF4 representa una respuesta adaptativa destinada a mitigar el estrés celular o limitar un mayor deterioro metabólico”.  

El papel del azúcar en la desregulación génica  

El análisis mostró correlaciones negativas significativas entre la ingesta de azúcar añadido y la expresión de SREBP1, ACACA y FTO en PBMC de niños con obesidad. Además, después de ajustar por sexo e ingesta total de energía, la ingesta dietética de azúcar añadido se asoció negativamente con la expresión de FTO y SREBP1 en PBMC de niños con obesidad.  

“Específicamente, la ingesta >50 g de azúcar añadido se asoció con reducciones de 0,221 y 0,360 unidades en los niveles de expresión de FTO y SREBP1 en PBMC, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que la ingesta excesiva de azúcar añadido puede contribuir a la desregulación temprana de las vías del metabolismo lipídico mediadas por FTO y SREBP1 en la obesidad pediátrica, subrayan los autores.  

En resumen, los hallazgos indican que la expresión de MEG3, FTO y ATF4 está alterada en niños con obesidad. Tanto MEG3 como FTO exhiben un patrón de expresión dependiente del sexo en niños sin obesidad, mientras que en niños con obesidad, esta variación relacionada con el sexo también se observa para SREBP1, FASN , ACACA , FTO y MEG3, lo que sugiere un “papel potencial del sexo en la regulación de genes lipogénicos en condiciones obesogénicas”. Además, la ingesta de azúcar agregada se correlacionó negativamente con SREBP1 y FTO, lo que indica “un posible efecto modulador del azúcar dietético en la expresión génica lipogénica”.  

“Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la ingesta de azúcar dietética, la expresión génica y las diferencias de sexo pueden interactuar y contribuir a alteraciones metabólicas tempranas en niños con obesidad”, concluyen.